Tras haber asesinado a los hijos que había tenido con Mégara en un ataque de locura producido por la diosa Hera, Heracles se separó de su esposa y expió su culpa trabajando como esclavo para el rey Euristeo, bajo cuyas órdenes realizó sus Doce Trabajos. Al terminarlas buscó una nueva esposa, y cortejó a Deyanira, hija del rey Eneo de Etolia. Pero Deyanira ya había sido pedida en matrimonio por el dios río Aqueloo. Ambos rivales lucharon para obtener la mano de Deyanira, y aunque Aqueloo podía asumir la forma de un hombre, de una serpiente y de un toro, Heracles logró vencerlo cuando quebró uno de sus cuernos. 

    Heracles tomó a Deyanira y viajó con ella hasta Tracia, pero en el camino debían cruzar el río Euenos. En las orillas de este río habitaba el centauro Neso, que trabajaba transportanto a los viajeros de una orilla a otra. Heracles nadó a través del río sin dificultad, pero le pidió a Neso que llevara en sus lomos a Deyanira. El centauro aceptó, pero cuando Heracles estaba al otro lado del río Neso sintió un fuerte deseo por Deyanira e intentó violarla. Al escuchar los gritos de su mujer, Heracles tomó sus flechas, envenenadas con la sangre de la Hidra, e hirió a Neso. Agonizante, Neso fingió arrepentimiento y le dijo a Deaynira que si quería conservar el amor de Heracles, debía usar una pócima hecha con aceite, el semen que el centauro había derramado en la tierra y la sangre que fluía de su herida. Deyanira le creyó, preparó la mezcla y la guardó en un frasco. 

    Después de muchos años, durante los cuales Heracles y Deyanira tuvieron varios hijos, Heracles decidió buscar otra mujer. Partió para competir en una prueba de arquería cuyo premio era la mano de Yole, hija del rey Euritos de Oechalia, pero a pesar de ganar, Euritos le negó a su hija. Heracles estaba furioso, pero a pesar de eso se fue de Oechalia. Cuando doce yeguas maravillosas fueron robadas de los establos de Euritos, se creyó que Heracles era el ladrón. Pero Ifitos, hijo de Euritos, era amigo del héroe. Fue a Tirinto en busca de Heracles para averiguar la verdad, y Heracles, borracho e indignado por la sospecha, lo asesinó arrojándolo de una torre. Heracles debió expiar este crimen vendiéndose como esclavo a la reina Onfalia de Lidia, durante tres años. 

    Al terminar el tiempo de su castigo, Heracles reunió un ejército de mercenarios y con ellos atacó Oechalia. Mató a Euritos y al resto de sus hijos, esclavizó a las mujeres y las envió a Tracia para ser recibidas por Deyanira. Entre las mujeres estaba Yole, a quien Heracles deseaba tomar como concubina.

    Para agracecer a Zeus por la victoria, Heracles decidió realizar un sacrificio, y envió a su criado Likhas para que le pidiera a Deyanira la túnica que usaba en tales rituales. Likhas llevó rápidamente el mensaje, pero habló de más y le  informó a Deyanira sobre los planes que Heracles tenía para con Yole. Celosa y con la intenció de conservar la fidelidad de su marido, Deyanira pensó que era el momento de utilizar la pócima de Neso. En secreto ungió con ella la túnica y se la entregó a Likhas para que se la llevara a Heracles.

    El héroe su puso la túnica y empezó el sacrificio. Pero la sangre del centauro había sido envenenada con la sangre de la hidra. El calor de la hoguera del sacrificio encendió el veneno en la túnica; en vano Heracles intentó quitarse la túnica, pues se le había adherido a la piel, y su carne fue consumida con si estuviera bañada en ácido. Durante largos días, a pesar de la habilidad de los mejores sanadores, Heracles sufrió terribles dolores mientras su cuerpo se deshacía lentamente. Al enterarse de lo ocurrido, Deyanira se mató ella misma con una espada, en la cama que había compartido con Heracles.

    Deseando terminar con el terrible dolor, Heracles mandó preparar una enorme pira funeraria. Ordenó a su hijo Hilo tomar a Yole como esposa, y luego se hizo colocar en la cima de la pira. Cuando las llamas consumieron su cuerpo mortal la diosa Atenea tomó su espíritu y lo llevó al Olimpo en un carruaje, donde Heracles fue admitido entre los dioses.